Genetikk har avslørt den farlige utviklingen av mycobacterium tuberculosis

Forskere fra N.I. Vavilov Institute of General Genetics fra det russiske vitenskapsakademiet og Moskva instituttet for fysikk og teknologi har laget en katalog over mutasjonsendringer i 319 virulensgener av mykobakterier som forårsaker tuberkulose. Disse genene koder for proteinene som er ansvarlige for å overvinne immunresponsen hos mennesker. Etterfølgende analyse avdekket et sett med tre mutasjoner som kan tillate mykobakterier å utvikle seg raskt i kroppen til mennesker med lav immunitet. Fremveksten av nye stammer av det forårsakende middelet til tuberkulose krever nye tilnærminger til behandling og innebærer utvikling av nye genetisk konstruerte vaksiner som er effektive med tanke på immuntilstanden til en bestemt pasient og egenskapene til patogenens virulens. Artikkelen ble publisert i tidsskriftet Genome Biology and Evolution (Oxford, Storbritannia).

Tapt kamp

Ifølge WHO er tuberkulose fortsatt en av de farligste smittsomme sykdommene hos mennesker, og dreper årlig mer enn 1, 8 millioner mennesker over hele verden. Det er forårsaket av mycobacteria fra gruppen Mycobacterium tuberculosis, eller på annen måte - Kochs baciller. Som det fremgår av den publiserte artikkelen, er personer med HIV-infeksjon eller andre immunsvikttilstander mest utsatt for denne sykdommen. Mer enn 20% av tilfellene av tuberkulose er relatert til røyking. For øyeblikket har tuberkulose sluttet å være en sosialt avhengig sykdom - absolutt alle deler av befolkningen får infeksjon. Dette skyldes belastningen som følger med livet til enhver moderne person. Mycobacterium tuberculosis har blitt mye mer motstandsdyktig både mot det ytre miljø og mot antibiotika som tidligere ga effektiv behandling. Nå er ikke symptomene på tuberkulose så uttalt: en person kan bære en tuberkelbacillus i lang tid og infisere andre med den. I følge WHOs statistikk er en tredjedel av verdens befolkning bærere av tuberkulose. Det mest akutte problemet er medisinresistensen, veid ned av fremveksten av nye patogenstammer tilpasset menneskekroppen med redusert immunitet.

Valery Danilenko, leder for Institutt for genetiske fundamenter i bioteknologi, IOGEN oppkalt etter NI Vavilova RAN, professor, Institutt for bioinformatikk, Fakultet for medisinsk og biologisk fysikk, MIPT: “Mennesket prøver å komme foran sykdommen ved hjelp av nye medisiner og teknologier for behandling, men denne kampen er allerede tapt tapt. I femti år ble bare ett nytt Bedaquiline-antibiotikum opprettet med en ny virkningsmekanisme. Det har vært brukt i ca 2 år. Men mykobakterier har allerede mutasjoner i resistens mot dette antibiotikumet. ”

Nye bakteriestammer med endret virulens har allerede "følt" svakheten i menneskeheten når det gjelder tilstedeværelse av mennesker med redusert immunitet i befolkningen. Det er nettopp slike grupper man nå sikter mot utvidelse av stammer med nye mutasjoner av virulens og medikamentell resistens.

For øyeblikket identifiserer forskere 7-8 hovedlinjer (grupper) av mycobacterium tuberculosis. De skiller seg fra hverandre ved tilstedeværelse av mutasjoner i forskjellige gener. Slike mutasjoner, eller SNPs (mutasjoner i et bestemt gen på grunn av erstatning av ett nukleotid med et annet), kan være fra 300 til 1000 per genom, og skiller en linje fra en annen. Hvis mutasjonen skjer i en viktig del av virulensgenet, vil proteinet som dette genet koder føre til en annen immunrespons. På grunn av dette kan bakterien overvinne den menneskelige immuniteten mot tuberkulose, utviklet gjennom inokulering av BCG i barndommen (vaksine mot tuberkulose).

Natalia Mikheecheva, ansatt i Laboratory of Microorganism Genetics NI Vavilova RAS, bachelorstudent, Institutt for bioinformatikk, MIPT: “Vi gjennomførte en studie og prøvde å identifisere gener og mutasjoner i dem som gjør at mykobakterier med suksess kan utvikle seg hos personer med endret immunstatus, inkludert HIV-infiserte mennesker. En SNP-katalog er blitt generert i mer enn tre hundre virulensgener. Med uttrykket "virulens" mener vi patogenens evne til å forårsake sykdom, overvinne vertsresistensmekanismen gjennom invasjon og vedheft til menneskelige celler, og tilpasse seg bakterielle forhold i menneskekroppen, inkludert modulering av immunresponsen. ”

I hver linje ble ti til hundrevis av subliner oppdaget, avhengig av genet og plasseringen av mutasjonen. Bioinformatikkanalyse ved bruk av programmer utviklet ved Institutt for bioinformatikk ved Moskva institutt for fysikk og teknologi, avslørte mutasjoner som er karakteristiske for en epidemiologisk farlig subline i Beijing-B0-linjen (Beijing).

Lage nye vaksiner

Den nye klassifiseringen tillot oss å skille sublin B0 / N-90, rettet mot personer med redusert immunitet.

I 2008 ble TBResist internasjonalt konsortium opprettet for å bekjempe resistent tuberkulose, som inkluderer ledende leger, genetikk, bionformatikk og andre spesialister fra USA, Sverige, Russland, Storbritannia, Bangladesh, Zimbabwe, Sør-Afrika, Taiwan og andre land.

Valery Danilenko, forskningssjef i Russland: “Innenfor rammen av et internasjonalt konsortium har vi sammen med kollegene fra Sør-Afrika og Kina utarbeidet et prosjekt som lar oss undersøke en epidemiologisk farlig belastning som vi har identifisert. Prosjektet er til vurdering av ekspertmiljøer i tre land, inkludert Russlands føderasjonsdepartement. Vi prøver å advare det internasjonale samfunnet og relevante helseministerier i BRICS-landene om den forestående faren. På 80-tallet dukket HIV opp. Noe lignende kan forventes med hensyn til nye mutante stammer av tuberkulose - Pandora's Box vil åpne. "

Eksisterende behandlingsmetoder kurerer nå sykdommen om et år eller to. Men slike mutanter kan dukke opp som raskt vil utvikle seg i noen kategorier av mennesker. Alle vet hvordan leger lærte å bekjempe influensa: hvert år dannes en ny belastning med en ny mutasjon, under hvilken en ny vaksine utvikles. Men influensaviruset har bare noen få gener, og mycobacterium tuberculosis har bare tre hundre virulensgener, og mutasjoner kan forekomme i alt. I løpet av de siste 30 årene har forskere over hele verden prøvd å utvikle en genmanipulert vaksine mot tuberkulose. For å lage den bruker de ikke selve bakterien, men bare dens spesifikke gener. Gener kloner, får proteinprodukter, de vaksinerer en person og ser på immunresponsen. Men mycobacterium tuberculosis er delt inn i hundrevis av subliner. Resultatene fra studien antyder at det er nødvendig å lage vaksiner som tar hensyn til menneskets immunstatus og tilstedeværelsen av minst et dusin epidemiologisk farlige linjer blant patogenet som bærer mutasjoner i visse virulensgener.

Valery Danilenko: “Vi fant mutasjoner som kan tillate bakterier å utvikle seg godt i kroppen til mennesker med lav immunitet. Nå, som for tilfelle av influensa, foreslår vi å utvikle vaksiner som er spesifikke for visse linjer med tuberkulose, basert på spesifikke gener identifisert i bioinformatikkanalysen til mange hundre sekvenserte genomer, som vil bidra til å finne en tilnærming som kan forhindre spredning av farlige linjer på forhånd. Vi utviklet også diagnostikk som hjelper til med å oppdage slike linjer. ”

prospekter

13. –14. April i Jekaterinburg var den internasjonale vitenskapelig-praktiske konferansen “Moderne teknologier for omfattende medisinsk behandling for pasienter med tuberkulose og HIV-infeksjon: implementering, utvikling, reserver”. Programmets rapport "Tilstand om forskning, problemer og utsikter for utvikling av genetisk utviklet tuberkulosevaksiner" ble presentert på den. Professor Igor Krasilnikov, en kjent spesialist innen vaksineutvikling, snakket om de umiddelbare planene til en rekke spesialiserte institutter i Russland (FANO, Helsedepartementet, FMBA, MIPT) basert på nye ideer og paradigmer som har dukket opp ved disse instituttene de siste årene.

Anbefalt

Hvordan forstå Heisenberg usikkerhetsprinsipp?
2019
Boxer på motorveien: Boxer Combustion Engine
2019
Hvordan veve et tau fra en trebark: et visuelt hjelpemiddel
2019