Epigenetikk: mutasjoner uten å endre DNA

Vet du at cellene våre har minne? De husker ikke bare hva du vanligvis spiser til frokost, men også hva din mor og bestemor spiste under graviditeten. Cellene dine husker godt om du trener og hvor ofte du drikker alkohol. Celleminne lagrer møtene dine med virus og hvor mye du ble elsket i barndommen. Cellular memory bestemmer om du er utsatt for overvekt og depresjon. Hovedsakelig på grunn av celleminne, er vi ikke som sjimpanser, selv om vi har omtrent samme genomkomposisjon med det. Og dette fantastiske trekk ved cellene våre bidro til å forstå vitenskapen om epigenetikk.

Epigenetikk er en ganske ung gren av moderne vitenskap, og så langt er den ikke så kjent som sin "søster" -genetikk. Oversatt fra den greske preposisjonen "epi-" betyr "ovenfor", "over", "ovenfor." Hvis genetikk studerer prosessene som fører til endringer i genene våre, i DNA, utforsker epigenetikk endringer i aktiviteten til gener der DNA-strukturen forblir Man kan forestille seg at en viss “kommandør” som svar på ytre stimuli, som ernæring, emosjonell stress, fysisk aktivitet, gir ordre til genene våre om å styrke eller omvendt svekke aktiviteten.

Tosidig epigenetikk Epigenetiske prosesser realiseres på flere nivåer. Metylering virker på nivået med individuelle nukleotider. Neste nivå er modifisering av histoner, proteiner som er involvert i pakking av DNA-tråder. Prosessene for transkripsjon og replikasjon av DNA avhenger også av denne emballasjen. En egen vitenskapelig gren - RNA-epigenetikk - studerer de epigenetiske prosessene knyttet til RNA, inkludert metylering av messenger-RNA.

Mutasjonshåndtering

Utviklingen av epigenetikk som et eget område av molekylærbiologi begynte på 1940-tallet. Da formulerte den engelske genetikeren Conrad Waddington konseptet om et "epigenetisk landskap" som forklarte prosessen med dannelse av organisme. I lang tid antok man at epigenetiske transformasjoner kun er karakteristiske for det første stadiet av utviklingen av organismen og ikke blir observert i voksen alder. De siste årene er det imidlertid oppnådd en hel serie eksperimentelle bevis som ga effekten av en eksploderende bombe innen biologi og genetikk.

Revolusjonen i det genetiske verdensbildet skjedde helt på slutten av forrige århundre. Umiddelbart i flere laboratorier ble det innhentet en rekke eksperimentelle data som fikk genetikere til å tenke mye. I 1998 gjennomførte sveitsiske forskere ledet av Renato Paro fra University of Basel eksperimenter med Drosophila-fluer, som hadde gule øyne på grunn av mutasjoner. Det ble funnet at under påvirkning av temperaturøkning i mutant Drosophila, ble avkom ikke født med gule, men med røde (som normale) øyne. De aktiverte det kromosomale elementet, noe som endret øynens farge.

Til forskernes overraskelse vedvarte den røde fargen på øynene i etterkommene til disse fluene i fire generasjoner til, selv om de ikke lenger var utsatt for varme. Det vil si at arven etter ervervede egenskaper skjedde. Forskere ble tvunget til å ta en sensasjonell konklusjon: epigenetiske forandringer forårsaket av stress, som ikke påvirket genomet i seg selv, kan fikses og overføres til neste generasjoner.

Men kanskje dette skjer bare i Drosophila? Ikke bare det. Senere viste det seg at hos mennesker spiller også innflytelsen av epigenetiske mekanismer en veldig stor rolle. For eksempel ble det funnet at predisposisjonen til voksne til diabetes type 2 i stor grad kan avhenge av deres fødselsmåned. Og dette til tross for at mellom påvirkning fra visse faktorer relatert til årstiden, og forekomsten av selve sykdommen, går det 50-60 år. Dette er et godt eksempel på det som kalles epigenetisk programmering.

Hva kan knytte en predisposisjon til diabetes og en fødselsdato? New Zealand-lærde Peter Gluckman og Mark Hanson var i stand til å formulere en logisk forklaring på dette paradokset. De foreslo "feilpasningshypotesen", i henhold til hvilken en "prognostisk" tilpasning til levekår forventet etter fødselen kan forekomme i en utviklende organisme. Hvis prognosen blir bekreftet, øker dette kroppens sjanser for å overleve i verden der den vil bo. Hvis ikke blir tilpasning dårlig tilpasning, det vil si en sykdom.

Hvis fosteret for eksempel mottar en utilstrekkelig mengde mat under fosterutviklingen, foregår metabolske forandringer i det, med sikte på å lagre matressurser for fremtiden, "på en regnfull dag." Hvis det virkelig er lite mat etter fødselen, hjelper det kroppen å overleve. Hvis en verden som en person faller inn etter fødselen er mer velstående enn spådd, kan en slik "sparsom" metabolisme føre til fedme og diabetes type 2 i de senere livsfaser.

Eksperimentene som ble utført i 2003 av amerikanske forskere fra Duke University, Randy Girth og Robert Waterland, har allerede blitt lærebøker. Noen år tidligere klarte Girtl å integrere det kunstige genet i vanlige mus, og det er grunnen til at de ble født gule, tykke og smertefulle. Etter å ha laget slike mus, bestemte Girtl og kollegene seg for å sjekke: er det mulig uten å fjerne det mangelfulle genet å gjøre dem normale? Det viste seg at de kunne: de la agouti (såkalte gule mus "monstre") til gravide mus, folsyre, vitamin B12, kolin og metionin, og som et resultat dukket normale avkom opp. Ernæringsfaktorer har vært i stand til å nøytralisere mutasjoner i gener. Dessuten vedvarte effekten av kostholdet de neste generasjonene: de unge agouti-musene, som ble født normale på grunn av tilsetningsstoffer, fødte selv normale mus, selv om maten allerede var normal.

DNA-metylering Metylgrupper fester seg til cytosinbasene uten å ødelegge eller endre DNA, men påvirke aktiviteten til de tilsvarende gener. Det er også en omvendt prosess - demetylering, der metylgrupper fjernes og den opprinnelige genaktiviteten gjenopprettes.

Det kan med sikkerhet sies at graviditetsperioden og de første månedene av livet er viktigst i livet til alle pattedyr, inkludert mennesker. Som den tyske nevrovitenskapsmannen Peter Shpork korrekt sa, "i høye år er vår mors kosthold ofte mye mer påvirket av vår mors kosthold under graviditet enn mat i øyeblikket av livet."

Arve skjebne

Den mest studerte mekanismen for epigenetisk regulering av genaktivitet er metyleringsprosessen, som består i å tilsette en metylgruppe (ett karbonatom og tre hydrogenatomer) til cytosinbaseene til DNA. Metylering kan påvirke genaktiviteten på flere måter. Spesielt kan metylgrupper fysisk forstyrre kontakten med en transkripsjonsfaktor (et protein som kontrollerer syntesen av messenger-RNA på en DNA-mal) med spesifikke DNA-regioner. På den annen side jobber de sammen med metylcytosin-bindende proteiner, og deltar i prosessen med å omforme kromatin - stoffet som kromosomer består av, et depot av arvelig informasjon.


Ansvarlig for sjanser

Nesten alle kvinner vet at det er veldig viktig å konsumere folsyre under graviditet. Folsyre sammen med vitamin B12 og aminosyren metionin fungerer som en giver, en leverandør av metylgrupper som er nødvendig for det normale løpet av metyleringsprosessen. Vitamin B12 og metionin er nesten umulig å få fra et vegetarisk kosthold, siden de hovedsakelig finnes i animalske produkter, så avlasting av dietter fra en fremtidig mor kan ha de mest ubehagelige konsekvensene for et barn. For ikke så lenge siden ble det oppdaget at en mangel i kostholdet til disse to stoffene, så vel som folsyre, kan forårsake et brudd på divergensen av kromosomer i fosteret. Og dette øker risikoen for å få en baby med Downs syndrom betraktelig, som vanligvis betraktes som en tragisk ulykke.

Det er også kjent at underernæring og stress under graviditet endrer seg for verre konsentrasjonen av en rekke hormoner i mor og foster - glukokortikoider, katekolaminer, insulin, veksthormon, etc. På grunn av dette begynner negative epigenetiske forandringer i de hypotalamiske cellene i fosteret og hypofysen. Dette er fult med det faktum at babyen vil bli født med en forvrengt funksjon av det hypotalamiske hypofyse-reguleringssystemet. På grunn av dette vil han være dårligere i stand til å takle stress av forskjellig art: infeksjoner, fysisk og psykisk stress, etc. Det er ganske åpenbart at moren, ved å spise dårlig og bekymre seg under svangerskapet, gjør sitt ufødte barn sårbart for å mislykkes på alle sider. .

Metylering er involvert i mange prosesser assosiert med utvikling og dannelse av alle organer og systemer hos mennesker. En av dem er inaktivering av X-kromosomer i embryoet. Som kjent har kvinnelige pattedyr to kopier av kjønnskromosomer, betegnet som X-kromosomet, og hannene har innhold med ett X- og ett Y-kromosom, som er mye mindre i størrelse og i mengden genetisk informasjon. For å utjevne menn og kvinner i antall produserte genprodukter (RNA og proteiner), er de fleste genene på et av X-kromosomene hos kvinner slått av.

Kulminasjonen av denne prosessen skjer på blastocyststadiet, når embryoet består av 50-100 celler. I hver celle er kromosomet for inaktivering (faderlig eller morslig) tilfeldig valgt og forblir inaktivt i alle påfølgende generasjoner av denne cellen. Denne prosessen med å "blande" farer og mødre kromosomer er assosiert med det faktum at kvinner har mye mindre sannsynlighet for å lide av sykdommer forbundet med X-kromosomet.

Metylering spiller en viktig rolle i celledifferensiering - prosessen der "universelle" embryonale celler utvikler seg til spesialiserte celler i vev og organer. Muskelfibre, beinvev, nerveceller - alle av dem vises på grunn av aktiviteten til en strengt definert del av genomet. Det er også kjent at metylering spiller en ledende rolle i undertrykkelsen av de fleste varianter av onkogener, så vel som noen virus.

DNA-metylering har den største anvendte verdien av alle epigenetiske mekanismer, da det er direkte relatert til kosthold, emosjonell status, hjerneaktivitet og andre eksterne faktorer.

Data som godt støtter denne konklusjonen ble innhentet på begynnelsen av dette århundret av amerikanske og europeiske forskere. Forskere undersøkte eldre nederlendere født umiddelbart etter krigen. Mødrenes svangerskapsperiode falt sammen med en veldig vanskelig tid, da det var en virkelig hungersnød i Holland vinteren 1944-1945. Forskere var i stand til å etablere: sterkt emosjonelt stress og et halvt utsultet kosthold hos mødre på den mest negative måten påvirket helsen til fremtidige barn. Født med lav vekt, var de hos voksne flere ganger mer sannsynlig å lide av hjertesykdommer, overvekt og diabetes enn deres landsmenn født et år eller to senere (eller tidligere).

Analyse av genomet deres viste fravær av DNA-metylering i de områdene der det sikrer bevaring av god helse. Så hos eldre nederlendere hvis mødre overlevde hungersnøden, ble metylering av genet av insulinlignende vekstfaktor (IGF) merkbart redusert, på grunn av hvilken mengden IGF i blodet økte. Og som forskere er klar over, har denne faktoren et omvendt forhold til forventet levealder: jo høyere nivå av IGF i kroppen, jo kortere blir livet.

Senere fant den amerikanske forskeren Lambert Lume at i den neste generasjonen ble barn født i familiene til disse nederlendere også født med unormalt lav vekt og oftere enn andre led av alle aldersrelaterte sykdommer, selv om foreldrene deres levde ganske bra og spiste godt. Gener husket informasjonen om sultestreikeperioden til bestemødre og ga den videre, til og med gjennom en generasjon, til barnebarna.

Gener er ikke en setning

Sammen med stress og underernæring, kan mange stoffer som forvrenger de normale prosessene med hormonell regulering påvirke fosterets helse. De kalles "endokrine disruptors" (ødeleggere). Disse stoffene er som regel kunstige: Mennesket mottar dem industrielt for deres behov.

Det mest slående og negative eksemplet er kanskje bisfenol-A, som har blitt brukt som herder ved fremstilling av plastprodukter i mange år. Det er inneholdt i noen typer plastbeholdere - flasker for vann og drikke, matbeholdere.

Den negative effekten av bisfenol-A på kroppen ligger i evnen til å "ødelegge" de frie metylgruppene som er nødvendige for metylering og å undertrykke enzymer som knytter disse gruppene til DNA. Biologer fra Harvard Medical School har oppdaget bisfenol-As evne til å hemme eggmodning og dermed føre til infertilitet. Kollegene deres ved Columbia University har oppdaget bisfenol-As evne til å slette kjønnsforskjeller og stimulere fødselen til avkom med homoseksuelle tendenser. Under påvirkning av bisfenol ble den normale metyleringen av gener som koder for østrogenreseptorer og kvinnelige kjønnshormoner forstyrret. På grunn av dette ble hannmus født med en "kvinnelig" karakter, føyelige og rolige.

Heldigvis er det produkter som har en positiv effekt på epigenomet. For eksempel kan regelmessig inntak av grønn te redusere risikoen for kreft, fordi det inneholder et bestemt stoff (epigallocatechin-3-gallate), som kan aktivere tumorundertrykkende gener (undertrykkere) ved å demetylere deres DNA. De siste årene har modulatoren av epigenetiske prosesser genistein, funnet i soyaprodukter, vært populær. Mange forskere tilskriver soyainnholdet i diettene til mennesker i asiatiske land for deres lavere eksponering for visse aldersrelaterte sykdommer.

Studiet av epigenetiske mekanismer har bidratt til å forstå en viktig sannhet: mye i livet avhenger av oss selv. I motsetning til relativt stabil genetisk informasjon, kan epigenetiske "koder" under visse forhold være reversible. Dette faktum tillater oss å stole på grunnleggende nye metoder for å bekjempe vanlige sykdommer, basert på eliminering av de epigenetiske modifikasjonene som oppsto hos mennesker under påvirkning av uheldige faktorer. Bruken av tilnærminger rettet mot å korrigere epigenomet gir store muligheter for oss.

Artikkelen “Epigenetics: Genes and Noe Over” ble publisert i tidsskriftet Popular Mechanics (nr. 2, februar 2015).

Anbefalt

Slik ser du lyden: vitenskapelige eksperimenter og eksperimenter
2019
Teknikk i kampene om Seier: stormende Berlin
2019
Unikt materiale: gjennomsiktig tre
2019